El gobernador de Santa Fe procuraba por ese entonces una relación armónica con los guaikurúes, especialmente con los abipones que estaban más cerca de la ciudad.
Él mismo reunió a unos 500 de ellos en la localidad de San Jerónimo del Sauce facilitándoles terrenos; ese grupo pasaría a conformar posteriormente la guardia de “los lanceros del Sauce” e intervendría en numerosas campañas al servicio de López y en contra de sus hermanos.
De ese grupo surgió Domingo Pajón (a) “Chula”, guerrero abipón que fue designado por el gobierno santafecino en el grado de comandante para el resguardo de la frontera norte. Desde entonces dirigió personalmente varias operaciones contra los “montaraces”, como así llamaban a los mocovíes, intentando mantenerlos alejados.
Otro intento de López por lograr la integración de los indígenas fue el de Santa Rosa de Calchines, asentamiento al cual se incorporaron unos 1000 mocovíes disidentes de los montarases. Estos no se arredraron y volvieron a incursionar sobre las inmediaciones de Santa Fe.
La respuesta fue un contraataque de los santafecinos, que en octubre de 1832 culminó con dos combates sucesivos, en los cuales perecieron gran cantidad de indígenas, entre ellos los caciques Inocencio y Mariano Maidana (a) “Bonete”.
Pero los mocovíes no estaban derrotados. Muy poco después, el 13 de noviembre, organizaron un malón contra Santa Fe sembrando tal terror que hizo imposible su persecución posterior.
López comenzaba a inquietarse. En 1833 tuvo que desistir de colaborar con Rosas, quien desde Buenos Aires organizaba la famosa expedición con la participación de varias provincias. Su propia frontera estaba lo suficientemente inestable para impedírselo.
A partir de entonces López inicia una serie de campañas. En julio de 1833, al mando de unos 200 hombres (incluidos unos 40 abipones del Sauce) ataca por sorpresa las tolderías del cacique Lechuza en el monte de los Monigotes. El desbande fue total y los resultados nefastos: 40 muertos, 200 mujeres capturadas, 8 cautivos rescatados, caballos, ovejas y vacas perdidas.
López persiguió a los indígenas hasta el Fortín Sunchales, pero no los alcanzó. En septiembre del mismo año sorprendió los toldos del cacique Martín en San Javier, con un resultado de un centenar de muertos y 200 prisioneros, además de la captura de ganado y caballos.
Envalentonado, el gobernador prosiguió el operativo de “limpieza” de la frontera. En febrero de 1834 atacó unos toldos mocovies en Cayastá, con el resultado de 20 indígenas muertos. A los pocos días, un grupo importante se rindió, incorporándose a la población de Santa Rosa de Calchines.
Ante estos resultados López abrigaba muchas esperanzas: “Toda la campaña de la costa hasta San Gerónimo está ya libre de los bárbaros. Nuestros paisanos en libertad de su ejercer industria en este rico campo: las fronteras en aptitud de extenderse hasta los confines de nuestro vasto territorio; los salvajes resueltos a colonizarse y su suerte en nuestras manos”.
La persecución continuó sin pausas. En abril, cerca del monte de los Porongos, fueron muertos 28 indígenas y posteriormente los toldos del cacique Simaiquin fueron destruidos.
…todas las operaciones que quedan descriptas han dado el feliz resultado de 51 indios de pelea muertos, 5 prisioneros, 8 cautivos cristianos rescatados y 211 de chusma tomados con que acabo de llegar a este punto. Todos los Jefes, Oficiales y tropa, los voluntarios y los indios amigos de las Colonias del Sauce, Tapera de Alcántara y Calchines, han llenado sus deberes muy satisfactoriamente: todos se han hecho dignos de la consideración de los buenos argentinos.
En el invierno de 1836, López comandó personalmente su última expedición contra las bandas indígenas. Se dice que allí mismo contrajo la “tisis pulmonar” que lo llevó a la muerte en 1838.
Sublevación en El Sauce
En 1837 un grupo de abipones de la reducción del Sauce, encabezados por Juan Porteño, se alzó contra el gobierno de Santa Fe, lo que provocó la reacción del ministro Domingo Cullen, a cargo del Poder Ejecutivo provincial. En represalia ordenó la ejecución de 63 indígenas, operación que se llevó a cabo en las orillas del río Colastiné, dirigida por el “Chula” Pajón.
La masacre no se completó porque la mitad de los condenados logró huir luego de presenciar la muerte de sus desgraciados compañeros. Sobre la nave quedó también el cuerpo sin vida del “Chula”, ajusticiado por los prisioneros. La venganza ritual se concretó poco después: las bandas rebeldes de abipones se abalanzaron sobre los poblados cercanos a Goya y ocasionaron grandes pérdidas a los correntinos. Estos, exasperados, decidieron escarmentar a los insurrectos que se ocultaban en las islas cercanas sobre Paraná.
Fuerzas aliadas de correntinos y santafecinos llegaron hasta el escondite en febrero de 1837 en el paso de las Piedras, derrotando completamente a los indígenas y acabando con la vida del cabecilla, Juan Porteño. En escaso número algunos abipones consiguieron huir hacia el interior, en tierra firme, favorecidos por la crecida del Paraná. Los prisioneros sobrevivientes, trasladados a Santa Fe, fueron fusilados.
La desaparición de López no detuvo las matanzas.
En 1839 su hermano Juan Pablo lo reemplazó en el cargo de gobernador y destacó al coronel Andrada contra los mocovíes, quienes en el monte de los Palos Negros sufrieron la muerte de 41 guerreros y la captura de otros 80 aparte del consabido “contrarrobo” de todo el ganado.
El nuevo gobernador, Pascual Echagüe, no pudo controlar las constantes incursiones indígenas que procuraban responder al auge de las persecuciones. La paz con los Vilelas en 1847 tampoco frenó la escalada.
Los mocovíes atacaron duramente entre 1844 y 1846 y en 1848 algunas bandas tobas que se asentaron en la laguna Brava irrumpieron al mando del cacique Amatolec. El 21 de enero, las tropas santafecinas cayeron sobre ellos aniquilándolos en una sangrienta batalla.