Nace en el lago que le da su nombre, en el noroeste del territorio del Chubut y al sur del monte Tronador, y su valle corta una planicie relativamente baja, que toma curso hacia el oeste y forma parte de la cuenca del Pacífico. El primer europeo en llegar hasta sus aguas parece haber sido el religioso Francisco Menéndez en 1791, y el explorador Francisco Fonck comenta al respecto que el día 11 de enero de ese año “(…) Mas adelante de Yate está el rio Puelo que baja del Leste (Este) i dicen en Chiloé que los indios Poyas bajaban antiguamente por él á maloquear a los que estaban en Yate; pero no hai noticia de que alguno de Chiloé haya subido ni bajado por él”. Según referencias procedentes de escritores chilenos, la primera exploración de este rio la habría realizado el entonces capitán de corbeta Francisco Vidal Gormáz, quien inició esta tarea el 15/01/1872.
Hacia 1885, ya era notoria la necesidad de conocer la geografía austral por parte del gobierno chileno, el cual propugnaba que la frontera estuviera demarcada por las nacientes de los ríos cordilleranos, y en el verano de 1884/5 una comisión exploradora recorrió varios ríos, entre ellos el valle del Puelo.
Diez años después, el explorador Steffen -al servicio del gobierno chileno- ascendió por este valle hasta las fuentes del río, y descubrió que ya se había establecido una colonia argentina por allí, siendo la actual localidad de El Bolsón.
También en noviembre de 1894, partió del río Limay el explorador argentino Ramón Lista, quien llegó, después de una semana de marcha, hasta la orilla del lago del cual el rio Puelo toma su origen.