Por orden real del 14 de octubre de 1726, ratificada el 28 de diciembre de 1743, los treinta pueblos de Misiones quedaron subordinados al gobernador de Buenos Aires, fijándose el río Tebicuary como límite con la Gobernación del Paraguay que debió ceder algunos pueblos.
La política conciliadora del segundo de los Borbones españoles, Fernando VI (1746-1759), que entendió prudente para España el alejarse de los conflictos internacionales en un tiempo de reconstrucción de su potencia económica y militar en el mundo es la explicación fundamental para el tratado de Madrid del año 1750. Por el mismo, las misiones jesuíticas de la cuenca del alto Uruguay eran permutadas por la posesión de la Colonia del Sacramento, plaza portuguesa en la orilla izquierda del Río de la Plata, que desde su fundación en 1680 había pasado repetidamente de manos españolas a portuguesas.
El fundamento de este canje era para la Corona española el asegurarse el dominio de la entrada de la cuenca del Río de la Plata, puesto en entredicho por la existencia de Colonia, la cual, si bien los españoles habían podido tomar militarmente durante los diversos conflictos en que se vieron enfrentados a los lusitanos en la primera mitad del siglo XVIII, sistemáticamente volvían a entregarla a Lisboa en las mesas de negociación que ponían fin a las guerras.
Sin embargo, la cesión de las misiones jesuíticas a los portugueses era un precio oneroso para los obsesionados dirigentes políticos españoles. Desde su establecimiento, en 1609, los jesuitas habían podido crear una barrera real a la penetración portuguesa en el Río de la Plata y el Paraguay, conformando, de hecho, las únicas poblaciones permanentes en una frontera irresoluta y tradicionalmente despoblada, hecho que había facilitado el avance lusitano sobre ella.
Por otra parte, los jesuitas habían conseguido con la persuasión lo que los conquistadores rara vez pudieron con la espada: la pacificación de los indígenas en aquella zona de América, y su conversión en trabajador disciplinado y convertido al cristianismo.
Este valor agregado que los indígenas misioneros tenían (su integración social y la productividad de que eran capaces) los convirtió en objeto de la codicia de los bandeirantes, expediciones de cacería de indios que partiendo de ciudades como São Paulo, en el Brasil portugués, que buscaban de proveer de esclavos más baratos que los negros africanos a los hacendados portugueses para sus explotaciones agrícolas.
Durante todo el transcurso del siglo XVII y la primera mitad del siglo siguiente, las bandeiras y los indígenas misioneros, dirigidos por los jesuitas, se enfrentaron en sangrientos choques, generalmente favorables a estos últimos, como por ejemplo la batalla de Mbororé (sobre un afluente del curso superior del río Uruguay), en 1641.
Entre los años 1754 y 1756 se llevó a cabo la Guerra Guaranítica que enfrentó a los guaraníes misioneros con España y Portugal, debido a la cesión de los siete pueblos de las Misiones Orientales a Portugal y la obligación de trasladarse al occidente del río Uruguay.
A principios de 1754 el marqués de Valdelirios llegó a Buenos Aires procedente de España portando una Real Cédula por la que el rey ordenaba al gobernador de Buenos Aires, José de Andonaegui, tomar inmediatamente por la fuerza los Siete Pueblos y entregárselos a los portugueses. En una junta celebrada en la isla Martín García entre Valdelirios, Gomes Freyre y Andonaegui, se acordó que además de los cuerpos veteranos se convocarían milicias de Montevideo, Santa Fe y Corrientes. Andonaegui en mayo de 1754 concentró 1.500 soldados en el lugar denominado Rincón de las Gallinas (hoy Rincón de Haedo en la confluencia del río Negro con el Uruguay) y avanzó hacia la estancia de la Reducción de Yapeyú, a donde llegó en junio. Sin embargo el mal tiempo imposibilitó la campaña y una columna destacada hacia Yapeyú fue aniquilada por los guaraníes al mando de Rafael Paracatú, cacique de Yapeyú, por lo que Andonaegui desistió de continuar y se retiró desde el río Ibicuy hasta el Salto Chico del río Uruguay el 10 de agosto, siendo hostilizadas sus tropas por los rebeldes, aunque lograron capturar a Paracatú en el combate del Daymán y llevarlo a Buenos Aires. Las fuerzas portuguesas sufrieron los mismos problemas climáticos y los ataques guaraníes al mando del capitán José Sepé Tiarayú, quien atacó el Fuerte Jesús, María y José de Río Pardo donde fue vencido y capturado entre marzo y abril de 1754, pero la noche anterior a su ejecución burló la guardia y logró escapar. Los portugueses también debieron abandonar la campaña tras un armisticio celebrado en noviembre de 1754 en el río Yacuí. Charrúas, guenoas y minuanes hicieron causa común con los guaraníes y hostilizaron a los aliados además de vigilar sus movimientos.
Combates como el de Daymán, mostraron una superioridad ostensible de los aliados frente a las tropas indígenas. Estas, que tenían conocimiento del manejo de las armas de los blancos por su eterna lucha contra las bandeiras, se vieron superadas rápidamente. En varios encuentros, los indígenas llegaron a utilizar cañones cuya estructura era de caña tacuaruzú (del grueso de un brazo), pero que no hicieron mella en los invasores.
Las fuerzas españolas, mandadas por el gobernador de Buenos Aires, José de Andonaegui y el flamante gobernador de Montevideo José Joaquín de Viana, y las portuguesas, dirigidas por el gobernador de San Pablo y Río de Janeiro, Gomes Freire de Andrade, decidieron combatir juntas contra los sublevados en diciembre de 1755, quienes siguieron como jefe supremo al cacique Sepé o Sepee, cuyo nombre de bautismo era José Sepé Tiarayú.
En febrero de 1756 las fuerzas de Andonaegui reforzadas por 150 soldados procedentes de España, junto con 1.670 hombres del gobernador de Montevideo 1.200 soldados portugueses al mando de Gomes Freire, se reunieron en Santa Tecla para avanzar sobre San Miguel. Los guaraníes evitaron dar batalla y se limitaron a realizar una guerra de guerrillas.
En la sierra de Batoví, en uno de los encuentros de las guerrillas guaraníes con una columna aliada, el gobernador Viana mató personalmente a Sepé de un tiro de pistola. La jefatura del ejército indígena recayó en manos de otro caudillo, Nicolás Ñanguirú (palabra que en guaraní significaría “flecha del diablo”), otrora corregidor del pueblo de Concepción.
El 10 de febrero de 1756, al pie del cerro Caibaté, el ejército aliado, de unos 2.500 hombres, cercó a Ñanguirú y sus hombres y los exterminó. Quedaron en el campo de batalla 1.511 guaraníes muertos, entre ellos el propio caudillo Ñanguirú y 154 prisioneros, unos pocos centenares lograron huir. El ejército aliado sufrió solo 4 muertos (3 españoles y un portugués) y 30 heridos (10 españoles, entre ellos Andonaegui y 20 portugueses, entre ellos el capitán Luis Osorio). Al día siguiente entraron en San Miguel e intimaron la rendición a los demás pueblos, que la aceptaron excepto San Lorenzo.
Luego de este sangriento encuentro, cesó la resistencia, y las misiones jesuíticas se despoblaron, volviendo los indígenas a los montes para escapar de los portugueses. El 22 de marzo en Chumiebí se produjo otro combate en donde fueron dispersados los guaraniés.
Grupos guaraniés continuaron hostilizando el avance de los aliados y practicando la táctica de la tierra arrasada, quemando los pueblos de San Miguel y San Luis, aunque San Lorenzo fue capturado antes de que pudieran incendiarlo. Santo Ángel fue convertido en cuartel de las tropas españolas y San Juan Bautista de las tropas portuguesas. En mayo se produjo el último combate en San Miguel. El 8 de junio Andonaegui dio por terminada la guerra y supervisó la evacuación de los indígenas al occidente del río Uruguay, permaneciendo el ejército aliado durante diez meses en las Misiones, retirándose los portugueses hacia Río Pardo sin lograr ponerse de acuerdo sobre el límite en las cabeceras del río Ibicuy y sin entregar la Colonia del Sacramento a España el 12 de diciembre de 1757. En noviembre de 1756 Viana hace construir el fuerte de San Antonio del Salto Chico (hoy ciudad uruguaya de Salto).[2] Para resolver los puntos aún pendientes, los comisarios acordaron reunirse en la Junta de Yacuy el 1 de junio de 1758, pero no se llegó a un acuerdo sobre el Ibicuy.
Un historiador uruguayo cita al gobernador de Montevideo, Viana, que al entrar a San Miguel, una de las misiones y pueblo que el no conocía, habría exclamado: “¿Y éste es uno de los pueblos que nos mandan entregar a los portugueses? Debe de estar loca la gente de Madrid…” Sea verídica o no la anécdota y el lamento, las misiones jesuíticas no pasaron a manos de Portugal, ni Colonia del Sacramento a España, pero poco después, en 1761, durante la Guerra de los Siete Años, el rey Carlos III de España logró anular el tratado de Madrid, que quedó sin efecto por medio del Tratado de El Pardo.
Fuente; Historias de la Provincia de Misiones