Las reducciones del Guayrá fueron objeto de ataques por parte de los bandeirantes provenientes de São Paulo, quienes esclavizaban a los nativos para venderlos en las haciendas. Estos ataques comenzaron a partir de 1627 cuando los bandeirantes cruzaron el río Tibagí que era el límite de las misiones del Guayrá, en un primer momento para capturar a los indígenas no reducidos,[6] pero en 1629 la reducción de San Antonio dio refugio a un cacique fugado de los esclavistas, lo que dio el motivo para el ataque de los bandeirantes a esta reducción, luego fueron destruidas San Miguel y Jesús y María la que fue reedificada y trasladada. Los sobrevivientes tuvieron que emigrar, con destino incierto en algunos casos. En 1630 los bandeirantes regresaron atacando la reducción de San Pablo, mientras que la de Encarnación fue despoblada ante el temor de un ataque. Ambas reducciones desaparecieron.
Luego, en 1630, fue destruida la de San Javier y abandonada la reducción de San José ante el temor de un ataque, los evacuados se reunieron en una villa cerca de Loreto. Ante el ataque bandeirante, los pueblos de la región de Tayaoba: Arcángeles, Santo Tomás y Jesús y María fueron evacuados por los jesuitas hacia el Salto del Guayrá en donde se unieron al éxodo, quienes quedaron en ellos fueron esclavizados. Atacaron luego las dos reducciones de la región de los gualachíes: San Pedro y Concepción. Este episodio de la historia inspiró la película: La Misión, de Roland Joffé.
Los sobrevivientes del Guayrá concentrados en las dos únicas reducciones que permanecían sin atacar (Loreto y San Ignacio Miní), a fines de 1631, siendo dirigidos por el padre Antonio Ruiz de Montoya protagonizaron el éxodo guayreño, en el que 12 000 indígenas en 700 balsas viajaron río abajo por el Paranapanema y luego por el Paraná. Los bandeirantes destruyeron las dos reducciones tres días después de la partida del éxodo. Cerca del Salto del Guayrá los encomenderos de Ciudad Real del Guayrá intentaron impedir la expedición, pero debieron desistir; los indígenas atravesaron por tierra los saltos del Guayrá en donde perdieron gran parte de sus embarcaciones y allí se les unieron 2000 guaraníes provenientes de las reducciones del Tayaoba dirigidos por el padre Pedro Espinosa. Desde allí Ruiz de Montoya, a petición del regidor de Santiago de Jerez, envió a los padres Diego Rançonnier, Justo Vanfurk y Mansilla a evangelizar la región de Itatín.
Tras grandes penurias divididos en grupos que avanzaron por tierra y por el río, lograron llegar a las reducciones de Natividad del Acaray y Santa María del Iguazú en donde recibieron auxilios para continuar luego por el Paraná hasta que en marzo de 1632 refundaron San Ignacio Miní y Nuestra Señora de Loreto a orillas del arroyo Yabebirí. Solo lograron llegar 4000 guaraníes. Los misioneros emigrados quedaron a las órdenes de Pedro Romero, superior de las Misiones del Paraná y del Uruguay hasta que Ruiz de Montoya fue nombrado superior de todas las misiones en 1636.
Localización de las misiones jesuíticas guaraníes en los actuales territorios de Argentina, Paraguay y Brasil.
Los encomenderos españoles de las ciudades de Villa Rica y Ciudad Real, participaron también en la captura de indígenas para incorporarlos a sus encomiendas. Los bandeirantes destruyeron luego las villas de Ciudad Real del Guayrá, Villa Rica del Espíritu Santo, Santiago de Jerez del Itatín y San Vicente de Ybiazá en la Vera.