El 19/10/1922 asumía la conducción de YPF, en momentos que la empresa sólo disponía de un surtidor para el expendio de nafta, y 8 años después, al renunciar, la dejaba con 2.320 bocas de expendio.
Mosconi nunca descartó la colaboración del capital privado, nacional y extranjero, aunque fue un devoto creyente que el control, fiscalización y decisión no podía ser delegado por YPF.
Mosconi fue el hombre que tuvo como máxima: “Es bueno vitorear a la Patria, pero es mejor ayudarla a vivir contribuyendo a su engrandecimiento, progreso y bienestar”. Este luchador marcó una época en el petróleo argentino; la época de la prosperidad, de la lucha organizada, de la acción inteligente. Recibió la repartición con una cuenta capital de $ 61.969.912 y la entregó en septiembre de 1930 con $ 228.403.788.
El 12/04/1923, por decreto nacional, se integra la Comisión Administrativa de la Dirección General de YPF, cuya presidencia se confía al entonces coronel Mosconi, con la autonomía indispensable para un eficaz manejo de la industria.
Es en 1923 cuando se incorpora la mina petrolífera de Plaza Huincul, hasta ese momento bajo la dependencia de la Dirección de Minas.
En la parte técnica, Mosconi redujo los costos de producción disminuyendo el personal; se ejecutaron mejoras en el muelle del yacimiento, dispuso la transformación de la Usina de corriente continua a alternada más trifásica, electrificó el yacimiento, eliminando la energía a vapor. Para capacitar a profesores y técnicos, envió personal becado al extranjero para su especialización, creó el Instituto del Petróleo y cursos específicos. Incorporó a la flota petrolera el buque-tanque Danville y habilitó surtidores para la venta de nafta y kerosene.
En 1923, la producción nacional de petróleo se dividía en 76,90 % perteneciente a los yacimientos petrolíferos fiscales, y el 23,10% a las compañías particulares.
El 08/07/1924 comienza a convertirse en realidad el sueño de Mosconi, sobre electrificación del yacimiento de Comodoro Rivadavia.
El yacimiento tenía talleres propios pero precarios; los amplió creando nuevas secciones, y proyectó la construcción de enormes instalaciones; modificó el sistema de construcciones de viviendas para el personal, fabricando casas desarmables económicas; intensificó los trabajos de las plantas de destilación, deshidratación y gasolina, y la pequeña destilería de Comodoro Rivadavia empezó a elaborar aeronaftas de excelentes cualidades; creó un plan de exploración de horizontes petrolíferos, aumentando y uniformando los equipos perforadores.
En el campo de las obras sociales, se crearon bonificaciones de estímulo para el personal y se construyeron 143 nuevas viviendas en la zona petrolífera del sur chubutense, el Hospital Presidente Alvear, una escuela y edificios destinados a baños públicos.
Es a su iniciativa también que se crea el subsidio a la viudez; además se creaba un fondo especial para aportar la suma de $ 10 mensuales para cada niño que naciera en el yacimiento, hasta los 18 años de edad. También, tras cada nacimiento, la madre tendría la atención gratuita en la sala de maternidad del Hospital Alvear, recibiendo $ 60 por cada nacimiento, una cuna, los pañales y los primeros juguetes para el niño.
En estos años se construyen cinco grandes comedores económicos para obreros y la Iglesia Santa Lucía.
La Federación de Obreros Petroleros (FOP) disuelta por él, se reorganizó en mayo de 1924 al conocerse la aprobación de una ley que imponía obligatoriamente el régimen de jubilaciones. Muchos operarios no estaban dispuestos a que se quitara un porcentaje de su sueldo, en aras de una retribución que se haría efectiva al final de su vida como trabajador. En Comodoro Rivadavia, gran parte del personal obrero de origen extranjero pensaba en emplearse temporalmente en esta actividad, esperando retornar con sus ahorros a sus países de origen. Para contrarrestar esta postura que además atentaba contra el poblamiento estable en la zona, Mosconi debió establecer grupos de empleados armados en cada valle y patrullar el yacimiento con policías y marineros.
Para mantener la armonía en los campamentos, estratégicamente llevó a cabo un amplio plan para fomentar el sentimiento de identificación con la empresa y la nación En la misma tónica, fomentó la creación de numerosos clubes deportivos en cada uno de los barrios petroleros. Mosconi promovió la construcción de una destilería en La Plata; montó los primeros oleoductos y fue el propulsor del gasoducto Comodoro Rivadavia-Buenos Aires (habilitado el 29/12/1949).
Otras de sus obras fueron la extensión de la red de agua y gas, tanto para la producción como para la provisión domiciliaria de Comodoro Rivadavia; creó la flota petrolera del Estado, y a partir de 1927 consiguió manejar el mercado interno, estableciendo sucesivas rebajas de precios en los derivados del petróleo, que las empresas privadas no tuvieron más que aceptar. Los resultados económicos de esta iniciativa se reflejaron en los balances de la época, que siempre dieron superávit. También se extendieron las áreas de producción del yacimiento: de Valle A (hoy barrio General Mosconi) se llegó a Cañadón Perdido, Caleta Córdova y Restinga Alí, extrayéndose incluso petróleo en la zona marítima.
Derrocado Yrigoyen el 06/09/1930, el general Mosconi presentó la renuncia indeclinable y luego de retirarse de YPF ocupó funciones de responsabilidad en el país y en el extranjero, y obtuvo condecoraciones y distinciones en América y Europa
Escribió dos libros en los que volcó su dilatada experiencia en la materia: El Petróleo Argentino y La Ruptura de los Trusts Petrolíferos Ingleses y Norteamericanos.
Enfermo un día, posiblemente para revivir viejas emociones, embarcó y llegó hasta Comodoro Rivadavia. Sus achaques eran tan notorios que no pudo desembarcar, y desde la borda contempló su obra: un bosque de torres, tanques, redes de cables eléctricos, camiones y tractores subiendo y bajando por los caminos que serpentean los cerros. Su desazón estuvo en los contados ciudadanos que se acercaron a saludarlo. No sería éste el primero ni el último héroe comodorense que en vida fuera olvidado.
El general de división e ingeniero civil Enrique Mosconi, falleció en Buenos Aires el 04/06/1940. Tenía 63 años de edad.